糖尿病专题13 GLP1&GIP/升糖素类多肽1、抑胃肽

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朋友们，大家好！

这是拓哥的糖尿病专题系列，介绍糖尿病的概况、胰岛素的发现、生产技术沿革和胰岛素加强版与类似物，和治疗T2D的7大原理，10大类药物。

第1期到第12期，咱们介绍了糖尿病的基本致病原理和流行分布状况，Insulin/胰岛素的发现和生产技术沿革，Insulin/胰岛素加强版和Insulin Analog/胰岛素类似物，治疗糖尿病的传奇药物Metformin/二甲双胍，Alpha-glucosidase inhibitors/甲型糖苷酶抑制剂，Amylin analogues/胰淀素类似物，Amylin创始人明星企业家Howard Greene和Pramlintide/普兰林肽曲折的研发故事，Amylin Pharmaceuticals后续发展和董事会席位争夺大战，Sulfonylureas/硫酰基尿素类药物，Glinides/格列奈类药物，今天咱们继续，介绍Incretin: Glucagon-Like Peptide 1(GLP1)、Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/肠泌素:升糖素类多肽1、抑胃肽。

一、糖尿病药物总体介绍

正如咱们第一期所说，T1D自身的胰岛细胞被干掉了，所以必须依赖外界给的Insulin/胰岛素，而T2D则是起因于Insulin/胰岛素抵抗，后来胰岛细胞累挂了之后，也会需要外界注入Insulin/胰岛素。所以，治疗糖尿病的药物，绝大部分都是针对T2D，有少数可能同时也对T1D管用。下面咱们介绍的药物，如不特别说明，都是治疗T2D用的。

治疗T2D的原理，围绕着葡萄糖进入人体到被排出体外的流程，大致可以分为下列7种：

减缓、减少葡萄糖被吸收进入血液

降低血液中葡萄糖的浓度

直接促进Insulin/胰岛素分泌

间接促进Insulin/胰岛素分泌

提高身体细胞对Insulin/胰岛素的敏感度

增加身体细胞对葡萄糖的需求

减少肾脏对葡萄糖的重吸收

按照作用的原理，T2D治疗药物大致分为如下10类：

Biguanides/双胍类(原理1,2和5)

Alpha-glucosidase inhibitors/甲型糖苷酶抑制剂(原理1)

Amylin analogues/胰淀素类似物(原理1)

Sulfonylureas/硫酰基尿素类药物(原理3)

Glinides/格列奈类药物(原理3)

Incretin: Glucagon-Like Peptide(GLP1)、Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/肠泌素:升糖素类多肽1、抑胃肽(原理3)

Glucagon-Like Peptide analogs and agonist/升糖素类多肽类似物和激动剂(原理3)

DiPeptidyl Peptidase-4(DPP-4) inhibitors/二肽基肽酶-4抑制剂(原理4)

Thiazolidinediones/噻唑烷二酮类(原理6)

Sodium-glucose transport protein 2(SGLT2) inhibitors/钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(原理7)

今天咱们介绍原理3的Incretin: Glucagon-Like Peptide(GLP1)、Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/肠泌素:升糖素类多肽1、抑胃肽。

二、GLP1、GIP/升糖素类多肽1、抑胃素

Incretin: Glucagon-Like Peptide 1(GLP1)、Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/肠泌素:升糖素类多肽1、抑胃肽，原理也是直接促进Insulin/胰岛素分泌，嗯，一堆生词，看着就晕——大家莫慌，且听拓哥分解。

Incretin/肠泌素，指能降低血糖的一类代谢激素。这个词来源于比利时科学家Jean LaBarre，他于1932年发现从肠道粘膜提取的物质，能造成低血糖但是不刺激胰腺进行外分泌，于是把这种物质命名为Incretin/肠泌素。虽然说叫一类，但到目前为止，就俩，也就是Glucagon-Like Peptide 1(GLP1)/升糖素类多肽1和Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/抑胃肽。

Incretin/肠泌素的概念虽然提的很早，但真正被发现，要等到近40年后。加拿大University of British Columbia (UBC)/英属哥伦比亚大学的科学家John C. Brown，发现当时市场上销售的一种叫Cholecystokinin(CCK)/胆囊收缩素的激素里面含有杂质，经过数年努力，于1969年成功分离提纯出这种杂质——一种激素，也就是咱们这里的Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/抑胃肽。

刚开始，Brown发现GIP能抑制胃酸分泌，减缓胃蠕动，所以给它起了Gastric Inhibitory Polypeptide的名字，后来经过进一步研究，发现以GIP在人体内的浓度，并不会抑制胃酸和胃蠕动——要达到这个效果，需要高于人体通常浓度的GIP(在人体内，抑制胃酸和胃蠕动实际主要由另一种叫Secretin/促胰液素的激素来完成)。GIP在人体内的主要功能，是在葡萄糖的调节下，促进胰岛素分泌，因此科学家们又给它重新取名叫Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide/葡萄糖依賴型胰島素釋放胜肽，简写还是GIP~ 不过为了方便，咱就下面还是叫它GIP/抑胃肽好啦~

题外话，这位John C. Brown，刚好也在UBC，也是咱们之前聊过的Quadra Logic Technologies Inc.(QLT)创始人之一，世界真小！~

那么GIP到底长啥样呀？图中黄色卷卷就是GIP/抑胃肽，右边是它的氨基酸序列，来自小肠内一种叫K cell的肠道内分泌细胞。

GIP调节血糖的机制，与GLP1类似，咱们后面并在一起讲哈~

转眼到了1981年，这时候技术很先进了，哈佛科学家Kay Lund等人在Anglerfish/神仙鱼胰岛中提取mRNA，然后翻译为蛋白质，发现了第二种Incretin/肠泌素，Glucagon-Like Peptide 1(GLP1)/升糖素类多肽1，长这样：图中蓝色卷卷就是GLP1/升糖素类多肽1，右边是它的氨基酸序列，来自大脑和小肠内一种叫L cell的肠道内分泌细胞。

这个GLP1，叫Glucagon-Like，是不是跟Glucagon长得很像哇？确实！下图序列中，两者黑色部分的氨基酸都是一样的，比例接近50%~

不光长得像，实际上，它俩确实是一个妈生的——都由Proglucagon/胰高血糖素原花式切割而来！~

怎么说？它俩都由二号染色体上的GCG基因编码，然后转录成ProglucagonmRNA，之后翻译成叫Proglucagon/胰高血糖素原的蛋白质。

跟Insulin/胰岛素由ProInsulin/胰岛素原花式切割而来一样，花式切割

Proglucagon/胰高血糖素原，

就会得到Glucagon和GLP1，不过这个切法，在不同的细胞中不同。

Proglucagon/胰高血糖素原主要在三种组织中分泌：胰腺Alpha细胞、大脑和小肠L cell。

如上图，在胰腺的Alpha细胞中，主要切出Glucagon，而在大脑和小肠L cell中，主要切出GLP1和GLP2~ 神奇的人体！

那GLP1/升糖素类多肽1和GIP/抑胃肽是如何调节血糖的呢？它们由小肠的L cell和K cell分泌之后进入血液，之后被送到胰岛的Beta细胞处。Beta细胞上有GIP-R/GIP受体和Glucagon-Like Peptide-1 Receptor(GLP1R)/GLP1受体，

能分别与GIP和GLP1结合，随后触发一系列下游反应，最终改变细胞内的电势差，关闭ATP-sensitive potassium ion channels/对ATP敏感的钾离子通道，随后触发Insulin/胰岛素的释放。

不过与GIP相比，GLP1/升糖素类多肽1的功能更加神通广大！

除了上面说的降糖，它还能：

抑制Glucagon的合成(原理不详)

抑制胰腺消化液分泌，减缓胃清空的速度和胃酸分泌

抑制食欲(GLP1R在大脑也有，不过具体原理不详)和小肠吸收

有益于心血管健康(GLP1R在心血管系统广泛分布)

有免疫调节的功能(原理不详)

增强肾功能排泄能力

这几个功能，简直和T2D病人的需求天造地设，绝配！

但是，GLP1/升糖素类多肽1和GIP/抑胃肽有一个致命的缺点，它们在体内的代谢非常迅速，1-2分钟内，就被Dipeptidyl peptidase-4(DDP-4)/二肽基肽酶-4分解掉了，因此没法直接用来做药——这貌似是好多天然人体激素的共同特点，比如咱们之前聊过的奥曲肽所模仿的Somastatin/生长抑素。

GLP1/升糖素类多肽1这么好的东西，不能做药，那岂不是可惜了？

莫慌，科学家们想了两个法子：

改改GLP1的结构，让它在体内呆的更久

把可恶的DDP-4干掉，让GLP1自由的飞翔

这就是咱们接下来介绍的两大类糖尿病药物：

Glucagon-Like Peptide analogs and agonist/升糖素类多肽类似物和激动剂(原理3)

DiPeptidyl Peptidase-4(DPP-4) inhibitors/二肽基肽酶-4抑制剂(原理4)

今天就到这儿啦！

颜色小密码

紫色：非主题公司、非主题机构、疾病名称

红色：年份、重要事件、强调内容

橙色：药品名称、生物术语

酱色：职位名称

当然，限于颜色选择，有时候会有一些小的例外，比如CIBA和Sandoz。另外，这个系统也会继续进化完善~

昂，亲，您竟然翻到底了！

那拓推荐一套我觉得很棒的书吧，脑洞大开的云球~